一文读懂 黑色素瘤的（取而代之）辅助治疗

比利时临床审计深入研究机构的 van Zeijl 近来对胃癌的（新的）除此以外疗法完成了的系统研究成果，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于胃癌，其发病叛将仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年生存环境叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年生存环境叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是疗法的基石，但无论如何改进术式，仅仅改用手术都很难进一步提极高生存环境叛将，必须借助除此以外疗法手段。

的系统靶向疗法和免疫细胞疗法已被推测有效，深入研究者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切除胃癌的特别 II/III 期临床次测试，以分析（新的）除此以外疗法对极预防性胃癌的。

除此以外疗法

除此以外疗法的临床次测试主要集中都在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分临床次测试针对极预防性 II 期症状或 IV 期症状。疗法方式以外低剂量、免疫细胞疗法、抗病毒、HIV、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 肽（详述所示 1）。

所示 1 胃癌的系统疗法的发展

1． 低剂量

尽管底物叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性胃癌的标准疗法拟议，中都位生存环境为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫细胞疗法

免疫细胞疗法是通过介导症状免疫细胞的系统、增强免疫细胞；也来对付帕金森氏症，分析方法现状较差。由于胃癌是免疫细胞原性最强的帕金森氏症之一，近数十年该领域深入研究广为， 1995 年抗病毒 a（IFNa）被批文用以除此以外疗法，2011 年开始免疫细胞检查点肽慢慢地兴起，这些免疫细胞疗法有更极高的底物叛将、更长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗病毒

IFNa 疗法更早胃癌的效果都未给予推测，FDA 批文 IFNa 用以除此以外疗法是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试标示出极高剂量 IFNa 必须延展无复愈演愈烈存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相比较较小（n = 280）且深入研究标示出本品危险性较弱。最后的 RCTs 和其他深入研究都无法推测 IFNa 能延展远期无移到生存环境（DMFS）和 OS。

该本品假定争议的另一个可能就是其导致的危险性发挥作用导致降低了症状的生存环境质量。未来深入研究应当致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组人群，以避免无受益人群做不必要的疗法。现今辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和发炎DF症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正要完成或已收尾的极预防性胃癌除此以外疗法的 III 期临床次测试

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相异仔细观察性深入研究起始站OS, RFS, QoL, 危险性长时间R收尾时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹他汀

相异1年极高剂量重新组建IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

C

收尾时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹他汀

相异

阿司匹林

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

F

收尾时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母他汀

相异

1 年极高剂量重新组建 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 危险性

长时间

R

收尾时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母他汀

相异

阿司匹林

起始站

OS, RFS

长时间

R

收尾时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹他汀和阿司匹林转换纳武他汀

相异

1 年纳武他汀和阿司匹林转换伊匹他汀

起始站

OS, RFS

长时间

C

收尾时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相异

阿司匹林

起始站

OS, RFS, QoL, 实用性

长时间

C

收尾时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

妥善处理

1 年达迪罗尼或曲美替尼

相异

阿司匹林

起始站

OS, RFS, 实用性

长时间

C

收尾时长

2018

详见

R-招集，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-抗病毒，

OS-总生存环境，RFS-无复愈演愈烈存，QoL-生存环境疗法

2) HIV

胃癌HIV可抑止持续性的免疫细胞底物以阻扰移到。胃癌细胞核表达多种各不相同的特别上皮细胞，最令人满意的HIV是能包含所有特别上皮细胞专供上皮细胞递呈细胞核（APC）识别并抑止确实的免疫细胞；也。中期上皮细胞异质性和抑止的免疫细胞减缓相比较较弱，此时HIV可能更佳地发挥发挥作用。

利用complex细胞核产生的HIV是迥然各不相同的个体低剂量法，但制备这些HIV耗时很长，这给同种除去HIV的分析方法留下了生活空间。既往临床次测试标示出现今的同种除去HIV的每况愈下，有些甚至可能有害，而complexHIV现状较差，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状细胞核（DC）疗法 III/IV 期术后症状，6.4 年中都位随访期过后有 1/3 症状无病生存环境且超过 50% 的症状存活。

3) 促 CTLA-4 促原

细胞核危险性 T 细胞核特别上皮细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞检查点特异性肽，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 细胞核基本功能，进而丧失症状自身的免疫细胞底物。伊匹他汀可以切断 CTLA-4 发挥作用，促进 T 细胞核活化和增殖。临床医师需要提防伊匹他汀的副发挥作用，最典DF的不顺底物以外腹泻、脑膜炎、内分泌的系统副底物（如垂体机能大不如前、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅标示出伊匹他汀显著提极高 III-IV 期症状中都位 OS，28.5% 的症状疾病给予了依靠。因此西欧药剂管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹他汀用以 III 和 IV 期不可切除胃帕金森氏症状的疗法。现今有数项临床次测试仍在完成，以深入研究各不相同剂量伊匹他汀针对各不相同依此症状的。

4) 促 PD-1 促原

程序性幸存者蛋白质-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共减缓特异性。出现异常秘密组织中都 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须减缓过度的免疫细胞；也，维持免疫细胞耐受。胃癌细胞核表达 PD-L1 必须减缓 T 细胞核活化和增殖，促 PD-1 促原必须切断这一发挥作用。

相比伊匹他汀，促 PD-1 促原的副发挥作用较少愈演愈烈但危险性较为，主要的副发挥作用以外腹泻、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、性疾病、肝基本功能大不如前以及皮疹、瘙痒症等表皮危险性底物。

2015 年 EMA 批文促 PD-1 促原纳武他汀和帕母他汀用以疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 批文联合分析方法纳武他汀和伊匹他汀疗法更早胃癌。深入研究推测纳武他汀显著提极高 BRAF 野生DF症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别临床次测试比较促 PD-1 促原与促 CTLA-4 促原或 IFNa 的，以及促 PD-1 促原用以可切除更早胃帕金森氏症状的，现今次测试仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 肽

有约 50% 的胃帕金森氏症状假定 BRAF 变异，变异与年仅有关。介导的丝氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原活化腺苷（MAPK）通路在内分泌中都发挥重要发挥作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

深入研究标示出 BRAF 肽威罗菲尼和达迪罗尼必须持续性 III-IV 期 BRAF 变异的症状产生强烈的；也，但 6～8 月底后症状会浮现耐药性和疾病进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 变异（详述所示 2）。

联合分析方法 BRAF 肽和 MEK 肽必须延展 PFS 和 OS，增大底物叛将。典DF的本品副底物以外关节痛、松弛、脱发、焦虑和腹泻，BRAF 肽还能持续性肤损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至表皮。

所示 2 BRAF 肽愈演愈烈耐药性的原理

新的除此以外疗法

新的除此以外疗法不仅能更佳实体的预后，还能提极高手术切除叛将和局部依靠叛将，其必须通过监测底物和术后病理完成分析，对新的除此以外疗法不；也的症状可以改用更最合适的妥善处理。极预防性胃癌的新的除此以外疗法还处在中期阶段，以免疫细胞疗法为主，以外抗病毒、促 CTLA-4 促原、促 PD-1 促原、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，特别临床次测试仍在完成中都。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用以疗法更早胃癌。T-VEC 必须在细胞核中都遗传物质并刺激这些细胞核产生红细胞核-巨噬细胞核集落刺激生物体（GM-CSF），当这些细胞核甲醇时 GM-CSF 被无罪释放。）

小结

（新的）除此以外疗法在更早胃癌的较差引起了广为的注目，大家都在翘首期待 III 期临床次测试的验证结果，鉴于后半期次测试仔细观察到的不顺事件导致影响症状生活质量，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境质量的分析。

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编者： 汪宇慧